No todos los Macrófagos son iguales - 10 Mayo 2021



El interés en la expresión fenotípica de los Macrófagos (M1-M2) en función del microambiente ha ido en aumento, especialmente en los últimos años con múltiples publicaciones en las que se profundiza en el sustrato energético de dichas células inmunitarias. Ya lo he dicho muchas veces pero no dejo de acordarme de una clase con el profesor que más me ha marcado ,en la que dijo “ ..de momento sabemos que la actividad inmunitaria condiciona el sustrato energético, pero estoy seguro que el sustrato energético también condiciona la actividad inmunitaria...”, ese profesor no era otro que Néstor Sánchez (Co-fundador de Regenera SL) y aún no contábamos con publicaciones que afirmarán dicha idea. 

Macrófago, “dime que comes y te diré que haces” 
Hoy podemos asegurar que en función de que “alimento” que le ofrecemos a nuestras células inmunitarias (por ejemplo, los Macrófagos) se expresaran en un fenotipo más inflamatorio (M1) cuando se alimentan de glucosa, o menos inflamatorio y con capacidad de reparación de tejido (M2) cuando se alimentan de grasa.
ARTICULO , ARTICULO

Contexto de base para poder avanzar 
Contextualicemos un poco antes de avanzar, los macrófagos son células del sistema inmunológico ampliamente distribuidas que desempeñan un papel indispensable en la homeostasis y la defensa. Pueden ser fenotípicamente polarizados por el microambiente para montar programas funcionales específicos. Los macrófagos polarizados se pueden clasificar ampliamente en dos grupos principales: macrófagos activados clásicamente (M1), cuyos estímulos activadores como el IFN gamma y los LPS y macrófagos activados alternativamente (M2), activados por IL-4 o IL -13. 
  • Los M1 exhibe propiedades frente a: virus, bacterias, protozoos y promueve fuertes respuestas Th1 mediadas por IL6, TNF alfa, IL-12, 
  • Mientras que M2 apoya las funciones efectoras asociadas a Th2 (activos frente a parásitos principalmente). Más allá de la infección, los macrófagos polarizados M2 desempeñan un papel en la resolución de la inflamación (inmunorregulación) a través de altas capacidades de depuración endocítica y síntesis de factores tróficos, acompañadas de una secreción reducida de citoquinas proinflamatorias. ARTICULO

Los buenos, al menos aparentemente 
Los macrófagos M2 están implicados en procesos de reparación de tejidos e inmunorregulación. Es un tema del que hemos hablado ampliamente en Osana Salud Academy. 
  • Están implicados en la tolerancia inmunitaria necesaria para permitir la fecundación, la implantación y la vascularización del cuerpo lúteo. ARTICULO
  • O en generar un contexto neuroprotector en procesos neuroinflamatorios. ARTICULO

Sorpresa, M2 y estadios avanzados de endometriosis 
Recientemente, completando las formaciones sobre salud hormonal (especialmente leyendo sobre endometriosis) leí como son precisamente los M2 los que están más presentes en los estadios avanzados de la endometriosis. A priori podría sorprendernos, ¿Cómo los macrófagos menos inflamatorios estaban implicados en los estadios avanzados de la enfermedad?, pero es totalmente normal, cuadra perfectamente con la naturaleza de las células estrógeno sensibles y de nuevos se cumple otra analogía con el cáncer (otra además del ya conocido efecto Warburg).
POST ENDOMETRIOSIS COMO ENFERMEDAD METABÓLICA


¿Qué por qué nos cuadra?, porque... 
  • El ciclo menstrual es un continuo en la transición de un proceso inflamatorio (el sangrado) seguido un periodo de resolución y reparación de tejido. Es precisamente la reparación ineficiente de una herida una de las etiologías clave en el inicio de los procesos neoproliferativos, y son los M2 los que están implicados en la reparación tisular (sea eficiente o no). 
  • Y por otro lado, como ocurre en el cáncer, los tejidos proliferativos de forma descontrolada “reclutan “células inmunitarias para sus propios fines (Tumor Associated Macrophage – TAM) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5581987/ 

¿Pero no todos los M2 son iguales? 
Pero la clave es los subtipos de M2, no todos son iguales. Especialmente los subtipos M2b y M2d están implicados en la proliferación de tejidos de forma descontroalda. La clave como siempre és el contexto, los M2 no beneficiosos se caracterizan por proliferar en microambientes con mayor presencia de citoquinas proinflamatorias (TNF alfa, IL6), LPS y glucocorticoides. ARTICULO

Así que para generar tolerancia inmunitaria debemos hacer lo de siempre, aportar el sustrato adecuado (grasa) y generar el contexto apropiado (modular todos los focos inflamatorios). Nada más y nada menos .... ¿a que parece fácil?, ciertamente no lo es pero cada vez conocemos más sobre los mecanismos implicados, y como siempre digo: si conoces los “porque” los “como” son más sencillos. 

No tenemos la solución a todos los procesos inflamatorios, pero si contamos cada vez con una dirección mejor definida y unas herramientas cada vez más contrastadas. 

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Carlos Gonzalez Alvarez
Diplomado en Enfermería y Fisioterapia
Experto en Psiconeuroinmunología Clínica
Director Postgrado Patología Digestiva y EII de Regenera
Docente del Máster en PNIc de Regenera
Docente del Máster de Fertilidad Funcional de Regenera
Co-director de Osana Salud Academy y Osana Centro