“Manipulación” mitocondrial por parte de los invasores
Sospechosos habituales: Epstein Barr y Citomegalovius
Infecciones virales y respuesta antioxidante
Otro ejemplo claro de como un exceso de ROS modifica / altera la respuesta inmunitaria es como la deficiencia de Selenio o de Glutation peroxidasa-1 (Gpx) no solo pone en compromiso la respuesta inmune sino que también propicia la mutación de virus. Los ratones con deficiencia de Selenio (Se) fueron más susceptibles a la infección con el virus coxsackie, así como con el virus de la influenza. Los ratones con deficiencia de Se desarrollan miocarditis cuando se infectan con una cepa normalmente benigna del virus coxsackie. También desarrollan neumonitis grave cuando se infectan con una cepa leve del virus de la influenza. La secuenciación de aislados virales recuperados de ratones con deficiencia de Se demostró mutaciones en el genoma viral tanto del virus coxsackie como del virus de la influenza. Se encontró que la glutatión peroxidasa-1, era de importancia crítica, ya que los ratones knockout para la Gpx desarrollaron miocarditis, similar a los ratones con deficiencia de Se. ARTICULO Imagen 1. Melinda A. Beck 2001
También se ha relacionado la deficiencia de Selenio con mayor riesgo de mortalidad por COVID-19. Se estudiaron los niveles de Selenio al ingreso en pacientes diagnosticados de COVID-19 en el Hospital Klinikum Aschaffenburg-Alzenau, Alemania. En las muestras de pacientes fallecidos por COVID-19, el 64,7 % presentaban deficiencia de Se y el 70,6 % de Selenioproteínas (SELENOP). Mientras que el 39,3 % y el 32,6 % de las muestras de los supervivientes debían clasificarse como deficientes en Se y SELENOP, respectivamente. En consecuencia, se identificó un estado de Se significativamente más bajo en los no sobrevivientes en comparación con los sobrevivientes con respecto a los tres biomarcadores de estado de Se analizados. ARTICULO. En la siguiente imagen vemos la comparativa entre Muertes (Death), Supervivientes (Discharge), grupo Control. Se trata solo de un estudio observacional pero muy significativo dada la relación entre los niveles de Selenio, la expresión de Gpx y por tanto la capacidad antioxidante. Imagen 2. Arash Moghaddam, et al. 2020
Por tanto, parece que la capacidad antioxidante está estrechamente relacionada con la correcta respuesta inmunitaria, la virulencia de la enfermedad e incluso con la mutación de algunos virus una vez al infectado al huésped como evidencia en su estudio Melinda A. Beck, ARTICULO.
Por último, en este apartado y no menos importante es como las células T CD8 después de una larga exposición al estímulo dejan de proliferar y pierden capacidad efectora, comprometiendo la respuesta inmune. La estimulación antigénica persistente da lugar a 2 tipos de células T disfuncionales: agotadas y senescentes. Las agotadas dejan de ser efectoras y producen poca cantidad de citoquinas (no nos protegen), las senescentes se caracterizan por la secreción persistente de citoquinas inflamatorias. Hemos de tener en cuenta que la inflamación persistente condiciona una elevación de la producción de ROS. Scharping et al, evidencian esta situación en el microambiente tumoral en condiciones de hipoxia principalmente, pero aún así es muy relevante, ARTICULO.
“Manipulación” mitocondrial por parte de los invasores
Ya hemos visto la importancia de las mitocondrias en la respuesta inmunitaria, más allá de la obtención de energía o apoptosis celular, funciones más conocidas de estas estructuras celulares. Dada su relevancia en la respuesta frente a invasores, se vuelven diana de los propios patógenos que intentan “hackear” su función con fines propios.
Algunos ejemplos en base a las investigaciones de Varnesh Tiku et al. ARTICULO
La influenza A conduce a la disipación del potencial de la membrana mitocondrial, lo que finalmente provoca la fragmentación mitocondrial.
El virus del dengue inhibe la DRP1 e induce la fragmentación mitocondrial, necesaria para su replicación y evasión inmunitaria.
La Listeria secreta listeriolisina O (LLO), una toxina formadora de poros que induce una forma no convencional de fragmentación mitocondrial.
Shigella y Legionella también inducen la fragmentación mitocondrial.
La infección por Brucella promueve la producción de lactato a través de la glucólisis aeróbica, mientras suprime el ciclo TCA.
La clamidia aumenta los niveles del transportador de glucosa GLUT1, lo que aumenta la captación de glucosa y aumenta el flujo glucolítico, que es necesario para su crecimiento intracelular.
Los virus también perturban las vías metabólicas para su replicación y posterior diseminación. El virus del herpes induce el ciclo TCA, promoviendo así la respiración mitocondrial, mientras que la hepatitis C perturba la oxidación de los ácidos grasos mitocondriales.
Imagen 3. Varnesh Tiku, et al. 2020
Sospechosos habituales: Epstein Barr y Citomegalovius
Dado que es tremendamente habitual la consulta por cuadros víricos no resueltos por los conocidos Epstein Barr Virus (EBV) y Citomegalovius (CMV) me centraré ahora en las modificaciones celulares / mitocondriales que estos producen y que son en parte la causa de la mayoría de sintomatología y la incapacidad del sistema inmune para tenerlos bajo control.
El CMV como otros invasores hace uso de la mecánica celular para replicarse, especialmente en fase agua y en procesos de reactivación (que es lo que normalmente se nos presenta en consulta). El CMV a diferencia de otros virus no favorece la apoptosis sino el fisión mitocondrial y el aumento de su actividad respiratoria, dando como resultado un aumento de la producción de energía celular y por el contrario una elevación de las ROS, que si bien es cierto al inicio de la infección, como afirman Joseph A. Combs et al en el siguiente ARTICULO, la mecánica antioxidante es capaz de soportar es un proceso que mantenido en el tiempo agota la capacidad antioxidante y daña definitivamente la estructura mitocondrial, aumentando aún más la producción de ROS y mermando a medio-largo plazo la respuesta inmunitaria. Recordemos que las mitocondrias son claves en la respuesta inmune.
Los mismos autores afirman que se desconoce el efecto a largo plazo de las reactivaciones virales por CMV (algo dramáticamente habitual) a nivel celular por falta de estudios, podemos intuirlos observando los síntomas que presentan nuestros pacientes en consulta: signos claros de envejecimiento, estrés oxidativo, infecciones concomitantes por otros patógenos oportunistas y sobretodo fatiga.
Imagen 4. Joseph A. Combs, eto al. 2020
Por su parte el EBV disminuye la producción de ROS (al contrario de lo que se podría pensar), presumiblemente para mejorar la supervivencia de las células que infecta y favorecer su replicación (viral), pero a su vez disminuye la biogénesis mitocondrial (eso resta capacidad inmunitaria al huésped) e inhibe la autofagia celular. Hemos de tener muy presente que la autofagia es clave para la diferenciación de monocitos en células dendríticas. Como vemos en el siguiente esquema, el EBV consigue su objetivo mediante la estimulación de STAT3 que a su vez frena autofagia y como consecuencia la producción de ROS que disminuye la diferenciación de las células dendríticas. Imagen 5. M.S. Gilardini Montani, et al. 2018
Este proceso acaba reduciendo la supervivencia celular y por tanto también la vigilancia inmunológica, ARTICULO.
Que el EBV reduzca el ROS intracelular en fase de infección aguda no implica que el estrés oxidativo sistémico se reduzca, al contrario, ya que todo mecanismo que favorezca la replicación viral mantendrá activa la respuesta inmunitaria, y aunque ineficiente, se aumentará la inflamación y por tanto la producción de especies reactivas de oxigeno desde otras células inmunitarias para intentar hacer frente al virus.
En el próximo artículo profundizaremos en diferentes estrategias que podrían tener relevancia en contextos de debilidad inmunitaria asociada a estrés oxdiativo y disfunción mitocondrial.
Gracias por compartir, comentar y sobretodo gracias por tus ganas de aprender. ___________________
Carlos Gonzalez Alvarez
Diplomado en Enfermería y Fisioterapia Experto en Psiconeuroinmunología Clínica Docente del Máster en PNIc de Regenera Docente del Máster de Fertilidad Funcional de Regenera Co-director de Osana Salud Academy y Osana Centro
