Sensibilidad de las células inmunitarias al estrés oxidativo
Parte II (próximo post)
Infecciones virales y respuesta antioxidante
“Manipulación” mitocondrial por parte de los invasores
Sospechosos habituales: Epstein Barr y Citomegalovius
El objetivo final de estas 2 comunicaciones, que iniciamos con este primer artículo, es reflexionar sobre posibles intervenciones terapéuticas en procesos de solicitación inmunitaria cronificada, relacionada con procesos principalmente víricos o estados inflamatorios fuertemente oxidativos que tienden a agotar la respuesta inmuntaria. Poner en el centro de la cuestión la capacidad antioxidante y el buen funcionamiento mitocondrial pueden ser cruciales en estos contextos.
Sistema Inmune y especies reactivas de oxígeno (ROS)
Las especies reactivas de oxígeno (ROS) se han considerado durante mucho tiempo simplemente como subproductos nocivos del metabolismo, que dañan las proteínas celulares, los lípidos y los ácidos nucleicos. Sin embargo, las ROS también se conocen como un arma de los fagocitos, empleadas contra los patógenos que invaden al huésped. Por ejemplo, los linfocitos T claves en la respuesta inmunitaria adaptativa, coordinan otras células inmunitarias y destruyen las células malignas y las infectadas por virus en gran medida por la producción de ROS (bien por acción directa, imagen 1 o por la capacidad de señalización de los propios oxidantes, imagen 2).
Imagen 1. Breda et al 2019
Imagen 2. Belikov et al 2015
Los oxidantes de las células inmunitarias son cruciales para la defensa antibacteriana y las vías de señalización, pueden ser producidos por NADPH Oxidasa (Nox), las mitocondrias y los peroxisomas.
El complejo enzimático Nox se encuentra en la membrana plasmática y en la de los fagosomas principalmente de los macrófagos, células dendríticas y neutrófilos, el principal oxidante que cataliza la producción del radical superóxido (O2-). Los peroxisomas producen principalmente peróxido de hidrogeno (H2O2).
A nivel mitocondrial los mtROS (mitochondrial ROS) se producen a partir de la fuga de electrones de la cadena respiratoria (principalmente de los complejos I y III), en el complejo II se produce superóxido que posteriormente se transformará en H2O2 (peróxido de hidrogeno) y después en radicales hidroxilos (OH).
Una de las reacciones para la producción de OH a partir del radical superóxido y H2O2 es catalizada por Fe, la reacción de Haber-Weiss (descubierta por Firtz Haber y Joseph Weiss en 1934). Uno de los motivos por los que el organismo reserva el hierro en forma de ferritina, en estados de inflamación y estrés oxidativo elevado en un intento de protección. Otra reacción con el hierro como catalizador es la reacción de Fenton, mediante la cual se produce OH a partir de Fe+H2O2.
Ya tenemos los principales protagonistas pro-oxidantes producidos en las mitocondrias de las células inmunitarias: radical hidroxilo y H2O2 tremendamente inestables. El superóxido es más estable, comparativamente, aunque también puede dañar la maquinaria celular. Otros oxidantes claves con papel importante antimicrobiano son el ácido hipocloroso (HOCL) producido principalmente gracias a la enzima Mieloperoxidasa (MPO) presente en los lisosomas de los neutrófilos, monocitos y macrófagos, a partir de Cloro y H2O2.
“En este sentido, la síntesis de oxidantes en las células inmunes es crucial no solo para la defensa del huésped, sino también para la señalización celular, la función y la decisión del destino. Asimismo, la neutralización de los oxidantes es vital para evitar el daño mitocondrial y celular”. De Souza Breda, et al. 2019. ARTICULO
Sensibilidad de las células inmunitarias al estrés oxidativo
La producción de ROS es un arma de doble filo, indispensable para la defensa del organismo pero perjudicial para las células y en especial para las mitocondrias si la maquinaria antioxidante no está preparada y/o la respuesta inmunitaria se mantiene de forma cronificada en el tiempo.
Habitualmente vemos este escenario en procesos víricos que no se han resuelto de forma eficaz. Hemos de tener en cuenta que además de tener que hacer frente a multitud de posibles “invasores” cada vez más nuestro contexto es más pro-oxidante: toma de fármacos, tóxicos ambientales, EDC, alteraciones del sueño, alimentación pobre en micronutrientes (selenio, zinc, vitamina C, vitaminas B,…), falta de vitamina D (baja exposición solar), falta de contacto con la naturaleza… en definitiva un largo etcétera que no ayuda a que mantengamos el estrés oxidativo a raya.
Por suerte nuestro organismo cuenta con una robusta maquinaria antioxidante (eso si, tremendamente solicitada hoy en día) compuesta por enzimas bien conocidas: Superóxido dismutasa (SOD), Glutatión peroxidasa (Gpx) y Catalasa y apoyada por nutrientes específicos (Selenio, Zinc, Vitaminas B, C, A, D…). Nombrar también que existen especies reactivas de nitrógeno (RNS) que serán compensadas por las Peroxirredoxinas (Prx). Hablaremos de toda esta maquinaria próximamente ya que serán, en parte, nuestras dianas terapéuticas en consulta.
No solo es que las células inmunitarias sean sensibles a las ROS sino que la capacidad antioxidantes condiciona la respuesta inmunitaria.
Sin ir más lejos el aumento de la producción de oxidantes inhibe la síntesis del grupo hemo al evitar la adición de iones ferrosos al grupo de protoporfirina IX. El hemo son complejos de hierro-profirina se ha demostrado que regulan tanto el class switch recombination (dicho de otro modo el tipo de Ig que se ha de producir: M, G..), como la diferenciación de las células B en células plasmáticas mediante la modulación directa e indirecta de los factores de transcripción (K. Murayama, et al 2011) ARTICULO
Imagen 3. K. Murayama, et al 2011
Los autores proponen que el grupo Hemo modula la diferenciación de las células B al unirse a Bach2 (gen que se expresa específicamente en células hematopoyéticas del linaje de células B). Otro punto interesante para los autores es que los macrófagos captan hemoglobina y secretan hemo al microambiente, por lo tanto, el tráfico de hemo al sitio de la infección y los tejidos linfoides pueden revelar una nueva red de comunicación entre macrófagos y células B mediada por los grupos hemo. Como vemos en la siguiente imagen el grupo Hemo favorece la diferenciación y la actividad inmunitaria mediante la inhibición de Bach 2.
Por lo tanto, todo lo que afecte a la formación del grupo hemo es susceptible de estar implicado a la respuesta inmunitaria, no podemos olvidar que el grupo hemo se sintetiza en las mitocondrias y como hemos visto anteriormente son estructuras que producen cantidades muy relevantes de oxidantes.
En el próximo artículo continuaremos reflexionando sobre está cuestión y avanzaremos hacia los procesos que acontecen, a nivel celular y mitocondrial, cuando nos exponemos a infecciones virales.
Gracias por compartir, comentar y sobretodo gracias por tus ganas de aprender. ___________________
Carlos Gonzalez Alvarez
Diplomado en Enfermería y Fisioterapia Experto en Psiconeuroinmunología Clínica Docente del Máster en PNIc de Regenera Docente del Máster de Fertilidad Funcional de Regenera Co-director de Osana Salud Academy y Osana Centro
